Chống lại vi khuẩn kháng kháng sinh: Cuộc đua không cân sức

Việt Nam là nước có tỉ lệ kháng kháng sinh thuộc hàng cao nhất thế giới. Việc mua thuốc kháng sinh dễ dàng mà không cần kê đơn vẫn phổ biến ở mọi vùng, từ nông thôn tới thành thị. Ảnh: VTV.

Cơ thể người – một hệ sinh thái vi sinh vật

Phần lớn cơ thể con người bị các vi sinh vật chiếm giữ. Thật vậy, chỉ có khoảng gần 30 nghìn tỷ tế bào trong cơ thể - dưới một phần ba – thuộc về loài Homo sapiens; phần còn lại, chiếm 70-90%, là các tế bào vi sinh vật. Mức độ chênh lệch còn lớn hơn nữa khi so sánh số lượng gene: dưới 1% số gene hiện diện trên cơ thể người thuộc về loài người trong khi 99% số gene còn lại là của vi sinh vật. Hàng ngàn loài vi khuẩn, nấm cùng với virus, động vật nguyên sinh tạo thành một quần thể vi sinh vật (human microbiota) bao phủ mọi ngóc ngách bề mặt và bên trong cơ thể người, từ da, niêm mạc miệng, nước bọt, mắt, mũi, phổi đến tuyến vú, tử cung, buồng trứng, đặc biệt là đường tiêu hóa. 
Những thành viên đầu tiên của hệ sinh thái vi sinh vật trên cơ thể người (vi hệ) được trẻ sơ sinh tiếp nhận từ người mẹ trong quá trình sinh ra rồi tiếp tục được bổ sung, biến đổi và hoàn thiện trong suốt cuộc đời dưới tác động của nhiều yếu tố như di truyền, chế độ ăn uống, khí hậu, môi trường sống. Giống như bộ gene người, quần thể vi sinh vật trên mỗi cơ thể người cũng mang tính độc nhất, nghĩa là không tồn tại hai người có hệ sinh thái vi sinh vật giống hệt nhau. 
Với số lượng đông đảo và phạm vi cư trú rộng khắp cơ thể, vi hệ đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe con người, đặc biệt với hệ miễn dịch và các quá trình chuyển hóa. Chẳng hạn, các vi khuẩn chỉ ở đường tiêu hóa giúp phân giải tinh bột, chất xơ, tổng hợp acid béo, một số vitamin nhóm B, vitamin K và amino acid. Hệ vi sinh vật đa dạng trên cơ thể người cũng giúp huấn luyện các tế bào của hệ miễn dịch phân biệt giữa các dị nguyên có khả năng gây bệnh với các tác nhân vô hại. Một số nghiên cứu gần đây còn cho thấy mối liên quan giữa vi hệ với tình trạng trầm cảm, lo âu, béo phì, đái tháo đường và tự kỷ. Mối quan hệ giữa quần thể vi sinh vật này với con người, do đó, mang tính cộng sinh hơn là ký sinh: cơ thể con người cung cấp môi trường cư trú cho vi sinh vật còn vi sinh vật giúp duy trì trạng thái khỏe mạnh của cơ thể. Con người cần đến vi sinh vật không kém gì vi sinh vật cần đến con người.

Đa số vi sinh vật trong quần thể này là các loài có lợi hoặc vô hại, một số ít hơn có khả năng gây bệnh. Trên một cơ thể khỏe mạnh, cộng đồng vi sinh vật đa dạng cùng tồn tại ở trạng thái cân bằng, mỗi loài cư trú ở vị trí thích hợp nhất định, loài này kiểm soát số lượng và hạn chế sinh sôi quá mức của loài kia thông qua cạnh tranh dinh dưỡng và vị trí bám trong khi hệ thống miễn dịch tiêu diệt hoặc giữ các vi sinh vật có hại ở trạng thái tiềm tàng, không gây bệnh.

Khi cân bằng bị phá vỡ

Nhiễm trùng xuất hiện khi vi sinh vật ở trạng thái tiềm tàng cư trú sẵn bên trong cơ thể hoặc từ môi trường bên ngoài xâm nhập vào mô hoặc máu rồi nhân lên, gây tổn hại tế bào và biểu hiện các triệu chứng. Nhiều vi sinh vật chỉ gây nhiễm trùng cơ hội trong một số điều kiện nhất định khi hệ miễn dịch của người bị tổn thương hoặc bị ức chế, chẳng hạn bởi hóa trị liệu điều trị ung thư, nhiễm HIV/AIDS hoặc suy dinh dưỡng. Thí dụ, liên cầu khuẩn, loài vi sinh vật vô hại cư trú thường trực ở vòm họng có thể gây viêm màng trong tim khi chúng xâm nhập vào máu. Tương tự, Bacteroides không gây hại khi có mặt ở đại tràng nhưng có khả năng gây nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn máu khi xâm nhập được vào các cơ quan này.
Vi sinh vật gây hại cho cơ thể bằng cách tiêu diệt hoặc làm rối loạn chức năng, sinh độc tố gây tê liệt quá trình chuyển hóa bình thường của tế bào. Hệ miễn dịch của cơ thể đáp ứng bằng cách huy động bạch cầu, kháng thể và các cơ chế khác nhằm loại trừ tác nhân gây bệnh, gây ra các triệu chứng ban đầu điển hình của nhiễm khuẩn như sốt, đau đầu, phát ban, mệt mỏi. 
 

Hệ sinh thái vi sinh vật trên cơ thể người. Nguồn: Bảo tàng Lịch sử Tự nhiên Mỹ.

Trong nhiều trường hợp, hệ miễn dịch của cơ thể đủ khả năng chống lại các vi sinh vật gây bệnh và các triệu chứng nhiễm khuẩn tự thuyên giảm. Tuy nhiên, khi tác nhân gây hại đủ sức chống lại hệ miễn dịch hoặc tốc độ nhân lên của chúng vượt quá khả năng kiểm soát của các tế bào miễn dịch, việc sử dụng kháng sinh để kiềm chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn trở nên cần thiết.
Kháng sinh đầu tiên, penicillin, được Alexander Fleming tình cờ phát hiện từ năm 1928 khi một mẫu nấm mốc vô tình nhiễm vào môi trường nuôi cấy tụ cầu khuẩn và ức chế sự phát triển của vi khuẩn này. Phải mất đến hơn 10 năm sau, khi nhu cầu kháng sinh từ chiến trường Đệ nhị Thế chiến trở nên cấp bách, penicillin mới trở thành thuốc chữa bệnh nhờ nghiên cứu của Howard Florey và Ernst Chain giúp tinh chế và sản xuất kháng sinh này với số lượng lớn. Đóng góp của Fleming, Florey và Chain được ghi nhận bằng giải Nobel Y học chia đều cho ba người vào năm 1945. 
Trước đó, Paul Ehrlich đã khám phá ra arsphenamine, một dẫn chất hữu cơ tổng hợp của arsen có hoạt tính trên vi khuẩn gây bệnh giang mai còn Gerhard Domagk phát hiện đặc tính kháng khuẩn của sulphanilamide, một chất được Paul Gelmo tổng hợp nhiều năm trước đó. 
Sự xuất hiện của penicillin đánh dấu kỷ nguyên vàng của kháng sinh, giúp cứu sống hàng triệu sinh mạng. Đa số các nhóm kháng sinh đang được dùng làm thuốc hiện nay đều được khám phá trong kỷ nguyên vàng giữa những năm 1940 đến 1970.
Nhưng cũng từ đây, thuốc kháng sinh đã vô tình “tạo điều kiện” cho vi khuẩn – vốn có khả năng thích nghi kỳ diệu - bước vào một quá trình tiến hóa chọn lọc tự nhiên rất nhanh chóng để chống chọi lại các thế hệ kháng sinh.

Vi sinh vật có khả năng thích nghi vượt trội so với con người

Không phải ngẫu nhiên mà các vi sinh vật xuất hiện từ hàng tỷ năm trước, rất lâu trước khi có sự hiện diện của loài người, vẫn còn tồn tại đến ngày nay. Bản năng sinh tồn mãnh liệt của vi sinh vật có được nhờ vào khả năng thích nghi kỳ diệu của chúng. Thông qua quá trình chọn lọc tự nhiên, vi sinh vật mang các đặc tính di truyền tốt hơn, phù hợp với môi trường sống sẽ sinh sôi nảy nở và truyền các đặc tính này cho các thế hệ sau. Quá trình này diễn ra với vi sinh vật nhanh chóng và hiệu quả gấp bội so với ở người. Loài người mất 20 năm để cho ra đời một thế hệ mới trong khi vi khuẩn chỉ mất 20 đến 30 phút để làm điều này, với virus khoảng thời gian này còn ngắn hơn nữa. Do vi sinh vật sinh sản quá nhanh, chúng tập hợp thành quẩn thể lớn với mức độ đa dạng rất cao. Khi môi trường sống đột ngột thay đổi, sự đa dạng về di truyền giúp một phần vi sinh vật trong quần thể sống sót. Điều này khiến vi sinh vật có ưu thế vượt trội loài người về khả năng thích nghi để tồn tại.


 Quá trình chọn lọc tự nhiên của vi khuẩn kháng kháng sinh. Nguồn: Theo ReAct.

Quá trình vi sinh vật trở nên đề kháng kháng sinh cũng diễn ra theo cách như vậy. Trong quần thể vi sinh vật gây bệnh ban đầu, đa số vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh sẽ bị tiêu diệt, trong khi số ít vi khuẩn đề kháng với thuốc sống sót và nhân lên. Mỗi lần phơi nhiễm với kháng sinh, vi khuẩn trải qua một lần chọn lọc tự nhiên để chỉ những vi khuẩn có khả năng kháng thuốc được giữ lại. Nói cách khác, đề kháng kháng sinh là hệ quả tất yếu của việc sử dụng kháng sinh. Tình trạng này sớm muộn sẽ đến, nhưng nó đến nhanh hơn khi kháng sinh bị lạm dụng hay sử dụng không đúng cách, chẳng hạn dùng kháng sinh trong trường hợp nhiễm virus cảm cúm, cảm lạnh, sử dụng không đúng loại kháng sinh, không đủ liều lượng và thời gian điều trị.
Không chỉ tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh, kháng sinh còn tác động đến toàn bộ quần thể vi sinh vật cư trú trên cơ thể người, gây mất cân bằng quần thể này và biểu hiện thành bệnh, điển hình là rối loạn tiêu hóa, viêm đại tràng giả mạc khi dùng kháng sinh phổ rộng dài ngày hay viêm âm đạo do nấm khi đặt kháng sinh tại chỗ. 
Vi khuẩn có thể trở nên đề kháng kháng sinh thông qua nhiều cơ chế: Một số vi khuẩn có khả năng sinh enzym gây mất hoạt tính hoặc phá hủy kháng sinh trước khi thuốc phát huy tác dụng. Một số khác có thể nhanh chóng bơm đẩy kháng sinh khỏi tế bào vi khuẩn hoặc thay đổi các đích tác dụng của thuốc (như vách tế bào, màng bào tương, ribosom, protein) làm kháng sinh mất hiệu lực. Nhiều vi khuẩn phát triển khả năng kháng thuốc bằng cách kết hợp cùng lúc nhiều cơ chế. Trong quá trình phát tán, vi khuẩn đóng góp gene kháng thuốc cho toàn bộ quần thể, khiến các gene này được lan truyền ngày càng rộng rãi tới các vi khuẩn gây bệnh khác.

Một trong những thách thức lớn nhất với y tế toàn cầu

Đề kháng kháng sinh đã trở thành một trong những thách thức lớn nhất hiện nay đối với hệ thống y tế toàn cầu. Hầu như chủng vi khuẩn nào cũng đã trở nên ít nhạy cảm hơn và kém đáp ứng hơn với các loại kháng sinh. Nếu như cách đây vài thập niên, một đứa trẻ bị nhiễm khuẩn tai nhanh chóng được chữa khỏi bằng penicillin thì ngày nay có thể cần đến nhiều đợt điều trị bằng vài loại kháng sinh khác nhau. Vấn đề này còn nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch như bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS và bệnh nhân nằm điều trị tại các đơn vị chăm sóc tích cực. 
Câu chuyện về tụ cầu khuẩn kháng kháng sinh có thể minh họa cho hiểm họa kháng thuốc. Chính nhờ khả năng ức chế tụ cầu khuẩn mà penicillin được Alexander Fleming phát hiện ra, nhưng chỉ hai năm sau khi penicillin trở thành thuốc chữa bệnh, một số tụ cầu khuẩn kháng penicillin đã xuất hiện. Ngày nay, gần như tất cả tụ cầu khuẩn đều đã kháng penicillin. Trong quá khứ, hầu hết các ca nhiễm tụ cầu khuẩn kháng methicillin xảy ra ở bệnh nhân điều trị nội trú trong bệnh viện hoặc các cơ sở y tế, nhưng nay thì tụ cầu khuẩn kháng thuốc cũng đã xuất hiện cả ở người khỏe mạnh chưa từng nằm viện. Với sự lây lan của các chủng vi khuẩn kháng thuốc, bất kì phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn nào đều tiểm ẩn nguy cơ gây ra các biến chứng nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng bệnh nhân. Giống như ở kỷ nguyên chưa có kháng sinh, ngay cả một vết xước nhỏ trên da cũng có thể dẫn đến tử vong.

Tình trạng đề kháng kháng sinh ở mức báo động đã được ghi nhận ở gần như mọi quốc gia. Tại một số nước phát triển, khoảng 35% số ca nhiễm khuẩn thông thường đã trở nên kháng thuốc trong khi ở các nước thu nhập thấp và trung bình, tỷ lệ kháng thuốc của một số vi khuẩn có thể lên tới 80 đến 90%. Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh cephalosporin thế hệ 4 hoặc 5, những thế hệ kháng sinh mới nhất, được dự đoán sẽ tăng gấp đôi từ nay đến năm 2030. 
Một số siêu vi khuẩn kháng thuốc cực kỳ nguy hiểm đã được ghi nhận như vi khuẩn đường ruột kháng gần như mọi loại kháng sinh, kể cả carbapenem, thường được coi là lựa chọn điều trị cuối cùng. Lậu cầu kháng thuốc, Clostridium difficile và nhiều chủng vi khuẩn đa kháng thuốc, kháng thuốc mở rộng hay toàn kháng như tụ cầu vàng kháng methicillin, vi khuẩn lao đa kháng thuốc là những mối đe dọa nguy cấp nhất đối với sức khỏe cộng đồng.
Do đặc thù khí hậu nóng ẩm thuận lợi cho vi sinh vật phát triển cũng như việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, Việt Nam thuộc nhóm có tỷ lệ vi khuẩn đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Một nghiên cứu cho thấy phế cầu khuẩn ở Việt Nam có tỷ lệ kháng penicillin và erythromycin lần lượt là 71,4% và 92,1%, cao nhất trong số 11 nước châu Á được khảo sát. Ngay cả các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 và 4 cũng đã bị đề kháng với tỷ lệ 30-70% trong khi 40-60% kháng sinh nhóm aminoglycosid và fluoroquinolon không còn tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn. Ngay cả với một số kháng sinh nhóm carbapenem, tỷ lệ kháng thuốc của Acinetobacter baumannii, tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện hàng đầu hiện nay, cũng đã ở mức 80-90%.
Trong khi bài viết này tập trung chủ yếu vào sự đề kháng của vi khuẩn đối với kháng sinh, vấn đề kháng thuốc kháng khuẩn nói chung (bao gồm kháng sinh, thuốc kháng virus, thuốc điều trị nấm, ký sinh trùng) có phạm vi rộng lớn hơn nhiều. Tình trạng đề kháng của virus như HIV và virus cúm với các thuốc kháng virus hay của ký sinh trùng protozoa với các thuốc điều trị sốt rét hiện có mức độ nghiêm trọng không kém kháng kháng sinh. Các vi sinh vật đều có thể phát triển khả năng kháng thuốc, dù chúng là vi khuẩn, virus, nấm hay ký sinh trùng.
Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới, các bệnh do vi khuẩn kháng thuốc đã gây ra ít nhất 700 ngàn ca tử vong mỗi năm trên toàn cầu, trong đó gần một phần ba tử vong do nhiễm vi khuẩn lao kháng đa thuốc. Số ca tử vong do vi khuẩn kháng thuốc có thể tăng lên tới 10 triệu vào năm 2050 nếu không có biện pháp ngăn chặn kịp thời, nhiều hơn cả số tử vong do ung thư và tiểu đường cộng lại. Tại Mỹ, hằng năm có tối thiểu 2 triệu người nhiễm vi khuẩn kháng thuốc và ít nhất 23 ngàn ca tử vong do các vi khuẩn này. Bên cạnh đó, chính kháng sinh cũng làm tổn hại hệ vi khuẩn bảo vệ ở đường tiêu hóa, khiến gần 250 ngàn người phải nhập viện hằng năm do tiêu chảy gây ra bởi Clostridium difficile với khoảng 14 ngàn ca tử vong trong số này. Trung tâm Dự phòng và Kiểm soát bệnh châu Âu ước tính năm 2015 có 671 ngàn người châu Âu mắc bệnh do vi khuẩn kháng thuốc, gây nên hơn 33 ngàn ca tử vong. Tác động về mặt kinh tế của tình trạng kháng kháng sinh có thể ở mức thảm họa. Ngân hàng Thế giới ước tính đến năm 2030, có tới 24 triệu người, chủ yếu ở các nước thu nhập thấp, có thể bị đẩy vào tình trạng đói nghèo do tăng chi phí điều trị vi khuẩn kháng thuốc, trong khi thiệt hại kinh tế do hậu quả của kháng thuốc có thể tương đương với cú sốc do cuộc khủng hoảng tài chính toàn cầu năm 2007-2008 gây ra.
Tình trạng đề kháng kháng sinh làm tăng mạnh chi phí y tế do bệnh nhân phải điều trị dài ngày hơn bằng các thuốc đắt tiền, thời gian nằm viện tăng lên, phải thăm khám nhiều lần, tỷ lệ tàn tật, tổn thương do tác dụng phụ của kháng sinh và tử vong tăng cao. Chi phí trực tiếp để điều trị vi khuẩn kháng thuốc tại Mỹ hiện nay lên tới 20 tỷ USD trong khi chi phí gián tiếp do giảm năng suất lao động là khoảng 35 tỷ USD.

Không thuốc chữa?

Trong khi vi khuẩn liên tục biến đổi để trở nên đề kháng với kháng sinh, con người ngày càng có ít lựa chọn để kiểm soát chúng. Thật vậy, trong vòng hơn 30 năm qua, không có thêm nhóm kháng sinh mới nào được tìm ra. Số ít kháng sinh mới được bổ sung đều dựa trên việc biến đổi cấu trúc hóa học của các nhóm kháng sinh đã được phát hiện từ kỷ nguyên vàng. 


Các cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn. Nguồn: Theo E. Gullberg (2014)

Nhiều năm qua, các hãng dược phẩm đã cắt giảm đầu tư cho nghiên cứu và phát triển các kháng sinh mới do lợi nhuận mang lại từ kháng sinh thấp hơn nhiều so với thuốc điều trị các bệnh mãn tính khi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều năm hoặc thậm chí cả đời như thuốc điều trị bệnh tim mạch, tiểu đường, ung thư, thần kinh. Bên cạnh đó, do nguy cơ kháng thuốc, vòng đời của một kháng sinh có thể trở nên rất ngắn trong khi quá trình nghiên cứu và phát triển một thuốc mới thường kéo dài tới 15-20 năm và tiêu tốn hàng trăm triệu USD khiến doanh nghiệp có thể gặp rủi ro lớn trong việc thu hồi vốn đầu tư hay tìm kiếm lợi nhuận. Viễn cảnh vi khuẩn đề kháng tất cả các loại kháng sinh hiện có trong khi chưa tìm ra kháng sinh mới thay thế đang trở nên rất gần.
Việc tìm ra các loại kháng sinh mới của con người với quá trình biến đổi để trở nên kháng thuốc của vi sinh vật là một cuộc đua không ngừng nghỉ. Trong cuộc đua này, loài người có rất ít cơ hội vượt lên trước vi sinh vật với bối cảnh đáng báo động hiện nay. Chúng ta chỉ có thể cố gắng để không bị vi sinh vật kháng thuốc bỏ lại quá xa. 
Muốn thế, loài người cần hành động khẩn trương và quyết liệt hơn nữa để làm chậm quá trình kháng thuốc của vi sinh vật nhằm có thêm thời gian tìm kiếm các kháng sinh mới, bởi vì, như khẩu hiệu của Tổ chức Y tế Thế giới nhân Ngày Sức khỏe Thế giới 7/4/2011: “Không hành động hôm nay, ngày mai không thuốc chữa” (No action today, no cure tomorrow). □
-----
Tài liệu tham khảo

1. https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html
2. https://www.reactgroup.org/antibiotic-resistance/
3. http://amr.moh.gov.vn/
4. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
5. https://www.who.int/antimicrobial-resistance/interagency-coordination-group/final-report/en/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209710/
7. https://www.amnh.org/explore/science-topics/microbiome-health/meet-your-microbiome