Trẻ em và COVID: Những điều chưa biết về hệ miễn dịch

Sau tỷ lệ ca mắc cực kỳ thấp ở New York vào đầu mùa hè này, số trẻ em có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 đã bắt đầu tăng lên. Nguồn: Spencer Platt /Getty.

Đầu năm ngoái, các bệnh viện nhi trên khắp thành phố New York đã phải xoay sở để đối phó với đợt bùng phát COVID-19 thảm khốc. Betsy Herold, một bác sĩ bệnh truyền nhiễm nhi khoa, người phụ trách Phòng thí nghiệm virus học tại Đại học Y Albert Einstein, cho biết: “Có một điểm kỳ lạ là trong khi các bệnh viện trên toàn thành phố tấp nập bệnh nhân thì các khoa nhi lại khá yên ắng. Bằng cách nào đó, trẻ em đã được bảo vệ khỏi những điều tồi tệ nhất của căn bệnh này”.

Dữ liệu từ các bệnh viện trên toàn quốc do Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Mỹ (CDC) thu thập từ tháng 3/2020 đến cuối tháng 8/2021 cho thấy, những người dưới 18 tuổi chiếm ít hơn 2% số ca nhập viện do COVID-19). 

Điều này khiến SARS-CoV-2 trở nên hơi dị thường. Đối với hầu hết các loại virus khác, từ cúm đến virus hợp bào hô hấp (RSV), trẻ nhỏ và người lớn tuổi thường dễ bị tổn thương nhất; rủi ro của các kết quả xấu theo độ tuổi có thể được biểu thị bằng một đường cong hình chữ U. Nhưng với COVID-19, phần lớn vùng biểu thị người bệnh trẻ của đường cong này không hiển thị. Kawsar Talaat, một bác sĩ bệnh truyền nhiễm tại Trường Y tế Công cộng Johns Hopkins Bloomberg ở Baltimore, Maryland, cho biết “Điều này thực sự đáng chú ý. Một trong những điều đáng mừng của đại dịch này là virus có phần dung tha trẻ em”.

Tuy nhiên, các nhà miễn dịch học không hoàn toàn ngạc nhiên. Với các loại virus khác, người lớn có lợi thế về kinh nghiệm vì từng bị nhiễm hoặc tiêm phòng trước đó. Hệ thống miễn dịch của họ đã được huấn luyện để đối phó với các mầm bệnh gần giống nhau. Dusan Bogunovic, nhà di truyền học và miễn dịch học tại Trường Y Icahn tại Mount Sinai, thành phố New York, cho biết: “Chúng ta vẫn luôn coi trẻ em là những ‘cỗ máy’ sản xuất mầm bệnh. Tuy nhiên về bản chất thì không phải là do hệ thống miễn dịch của chúng hoạt động kém hiệu quả mà là do thiếu "kinh nghiệm'”.

Các nghiên cứu tập trung vào xu hướng kỳ lạ này bắt đầu cho thấy nguyên nhân khiến trẻ em ít mắc COVID-19 có thể là do phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Herold cho biết, trẻ em dường như có một phản ứng miễn dịch bẩm sinh “năng động và sẵn sàng chiến đấu” nhưng vẫn cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ giả thuyết này.
Sự xuất hiện của biến thể Delta đã khiến việc tìm kiếm câu trả lời trở nên cấp thiết hơn. Các báo cáo cho thấy ở Mỹ và các nơi khác, số ca trẻ em nhiễm và nhập viện ngày một gia tăng. Có thể giải thích việc xuất hiện xu hướng này là do tốc độ lây truyền cao của chủng Delta và thực tế là nhiều người trưởng thành đã được tiêm vaccine. Không có bằng chứng rõ ràng nào cho thấy trẻ em dễ bị tổn thương hơn, hoặc bị Delta ảnh hưởng nhiều hơn so với các biến thể trước đây.


Nguồn: American Academy of Pediatrics and the Children’s Hospital Association.

Vậy tại sao chúng ta cần tìm hiểu rốt ráo câu hỏi này? Giống như tất cả các loại virus khác, SARS-CoV-2 liên tục biến đổi và “khôn ngoan” hơn khi lẩn tránh sự phòng vệ của vật chủ. Việc hiểu nó khiến cho chúng ta gia tăng hiểu biết về lợi ích bảo vệ của hệ miễn dịch bẩm sinh. Lael Yonker, bác sĩ nhi khoa tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts ở Boston, cho biết: “Chúng tôi không chú ý nhiều đến sự khác biệt liên quan đến tuổi tác trong phản ứng miễn dịch, bởi vì sự khác biệt này không còn ý nghĩa lớn về lâm sàng so với trước đây. Tuy nhiên, sự khôn lường của COVID-19 nhắc nhở chúng ta cần hiểu rõ hơn về những khác biệt này”.

Các ý tưởng gây “bão não”

Tại sao trẻ em lại có khả năng “kiểm soát” SARS-CoV-2 tốt hơn người lớn? Lúc đầu, các nhà nghiên cứu nghĩ rằng trẻ em chỉ đơn giản là chưa bị nhiễm bệnh thường xuyên. Nhưng dữ liệu cho thấy miễn dịch của chúng cũng gần như giống hệt so với người lớn. Học viện Nhi khoa Mỹ phát hiện ra rằng, cho đến cuối tháng trước, khoảng 15% tổng số ca nhiễm COVID-19 ở Mỹ là ở những người dưới 21 tuổi, tức là hơn 4,8 triệu người. Một cuộc khảo sát ở Ấn Độ đã kiểm tra kháng thể chống lại SARS-CoV-2 trong dân số và phát hiện ra hơn một nửa trẻ em từ 6–17 tuổi - và 2/3 tổng dân số nói chung – đều mang kháng thể.

Chỉ có một điều rõ ràng là trẻ em đang bị nhiễm bệnh. Một số nhà nghiên cứu đề xuất, trẻ em có thể có ít thụ thể ACE2 hơn. Đây là thụ thể mà virus sử dụng để xâm nhập và lây nhiễm các tế bào vật chủ. Nhiều bằng chứng mâu thuẫn về sự khác biệt tuổi tác ở biểu hiện ACE2 trong mũi và phổi, nhưng có sự khác biệt rõ ràng giữa trẻ em và người lớn về “tải lượng virus” – hay nồng độ của các hạt virus – mà các nhà khoa học đo được trong đường hô hấp trên. Trong một phân tích ở dạng tiền ấn phẩm về 110 trẻ em, các nhà nghiên cứu phát hiện: trẻ em từ sơ sinh đến thanh thiếu niên có thể có tải lượng virus cao, đặc biệt là ngay sau khi bị nhiễm bệnh. Yonker, người dẫn dắt nghiên cứu cho biết “đều là virus sống”.

Một đề xuất khác là phần lớn trẻ em dường như bị cảm cúm quanh năm, có thể tiếp xúc nhiều với các coronavirus khác gây ra cảm lạnh thông thường. Do đó, chúng có một đội ngũ kháng thể luôn sẵn sàng với một số khả năng bám vào SARS-CoV-2. Nhưng bằng chứng cho thấy rằng người lớn cũng có khả năng miễn dịch này. Đáng chú ý là các kháng thể ‘phản ứng chéo’ này không đem lại bất kỳ biện pháp bảo vệ đặc biệt nào.

Sau khi gạt đi phần lớn những giả thuyết này, Herold và các đồng nghiệp của cô bắt đầu xem xét liệu có điều gì đó cụ thể trong phản ứng miễn dịch của trẻ em mang lại lợi ích cho chúng hay không.

Một số manh mối đã được phát hiện trong máu của những người đã bị nhiễm bệnh. Theo một nghiên cứu so sánh 65 người dưới 24 tuổi với 60 người lớn tuổi, Herold và các đồng nghiệp phát hiện ra: nhìn chung, những bệnh nhân trẻ hơn (có các triệu chứng nhẹ hơn) tạo ra mức độ kháng thể tương tự như nhóm lớn tuổi. Nhưng nhóm này đã có sự biểu hiện thấp về mức độ các kháng thể chuyên biệt và các loại tế bào liên quan đến phản ứng miễn dịch thích ứng. Các kháng thể này đánh dấu các tế bào bị nhiễm bệnh một cách chuyên biệt để các tế bào khác đến tiêu diệt. 

Trẻ em thường có mức kháng thể trung hòa thấp hơn (so với người lớn) để ngăn chặn SARS-CoV-2 lây nhiễm tế bào. Ngược lại, những đứa trẻ trong nghiên cứu đều được hệ thống miễn dịch cảnh báo sớm về sự xuất hiện của mầm bệnh do có những lượng mức các protein tín hiệu interferon-γ và interleukin-17 cao hơn. Chúng có thể được tạo ra từ các tế bào biểu mô ở đường thở và có liên quan đến miễn dịch bẩm sinh. Herold nghi ngờ những đứa trẻ có triệu chứng nhẹ hơn là bởi phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh của chúng hiệu quả hơn trong việc loại bỏ mối đe dọa, còn phản ứng của miễn dịch thích ứng quá mức ở người lớn có thể là nguyên nhân gây ra một số biến chứng phức tạp trong COVID-19.

Một nghiên cứu khác cũng phát hiện ra rằng các phản ứng của miễn dịch thích ứng, đặc biệt là các tế bào T ở trẻ em yếu hơn so với người lớn, cho thấy có một cái gì đó đã xảy ra từ rất sớm. Sophie Valkenburg, đồng tác giả nghiên cứu tại Đại học Hồng Kông, cho biết có lẽ nó là nguyên nhân tạo ra sự khác biệt.

Tuy nhiên, các yếu tố khác như giảm viêm và phản ứng miễn dịch thích ứng có mục tiêu cũng có thể quan trọng. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng những đứa trẻ bị nhiễm bệnh có mức độ biểu hiện nhẹ (hơn so với nhóm còn lại) của các bạch cầu đơn nhân, bao gồm cả bạch cầu đơn nhân gây viêm, hoạt động như một cầu nối giữa hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Nhưng những đứa trẻ này có mức biểu hiện tế bào T hỗ trợ cao hơn có thể tạo ra phản ứng tạo kháng thể sớm. Chúng đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch, giúp tế bào B tạo ra kháng thể giúp cơ thể chống lại các mầm bệnh ngoại lai.

Những nhân tố đầu tiên

Herold và các đồng nghiệp đã cố gắng xác định trực tiếp phản ứng miễn dịch bẩm sinh ở trẻ em bằng cách lấy gạc mũi họng của những người đến cấp cứu, gồm 12 trẻ em mắc bệnh thể nhẹ và 27 người lớn (một số người trong đó đã tử vong). So với nhóm người trưởng thành thì những đứa trẻ này có mức độ biểu hiện cao của các protein tín hiệu như interferon, interleukin, và biểu hiện cao của các gene mã hóa cho các protein này.

Yonker cho biết, một loại tế bào miễn dịch có thể đóng một vai trò quan trọng ở trẻ em là tế bào lympho bẩm sinh (innate lymphoid cells) - một trong những tế bào đầu tiên phát hiện tổn thương mô và tiết ra các protein tín hiệu giúp điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Trong một nghiên cứu  dưới dạng tiền ấn phẩm, Yonker và các đồng nghiệp phát hiện ra người lớn mắc bệnh nặng và trẻ em có triệu chứng cũng có lượng tế bào lympho bẩm sinh trong máu thấp. Đáng ngại là lượng tế bào lympho bẩm sinh trong máu giảm theo độ tuổi và thấp hơn ở nam giới – dấu hiệu cho thấy nguy cơ rủi ro lớn hơn của họ nếu bị nhiễm bệnh.

So với người lớn, trẻ em bị nhiễm SARS-CoV-2 gần đây cũng được phát hiện có mức độ hoạt hóa của bạch cầu trung tính cao hơn. Đây là những tế bào ở tuyến đầu để đối phó với những mầm bệnh xâm lược nhưng “chúng sẽ trở nên kém hiệu quả hơn theo độ tuổi”, Melanie Neeland, một nhà miễn dịch học tại Viện Nghiên cứu Trẻ em Murdoch (MCRI) ở Melbourne, cho biết.


Một đứa trẻ được điều trị COVID-19 ở Istanbul, Thổ Nhĩ Kỳ vào tháng Tư. Nguồn: Sebnem Coskun / Anadolu Agency /Getty.

Các tế bào biểu mô bên trong mũi cũng có thể điều phối khả năng phản ứng nhanh. Ở trẻ em, những tế bào này có các thụ thể có thể nhận ra các phân tử thường thấy trong mầm bệnh; đặc biệt, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng trẻ em có biểu hiện gene mã hóa MDA5, một thụ thể có khả năng nhận biết SARS-CoV-2, cao hơn đáng kể so với người lớn. Sau khi phát hiện có virus xâm nhập, các tế bào này ngay lập tức kích hoạt quá trình sản xuất interferon. Đồng tác giả nghiên cứu Roland Eils, một nhà sinh học tính toán tại Viện Y tế Berlin, cho biết: “Nếu người lớn chúng ta phải mất hai ngày để tăng cường hệ thống phòng thủ đối với virus thì trẻ em chỉ mất một ngày. Chính độ trễ thời gian tạo nên sự khác biệt giữa hai nhóm”.

Các nghiên cứu về các rối loạn miễn dịch hiếm gặp và di truyền cũng cho thấy vai trò chủ yếu của miễn dịch bẩm sinh trong việc ngăn chặn các mầm bệnh đường hô hấp như cúm. Isabelle Meyts, một nhà miễn dịch học nhi khoa và là bác sĩ tại Đại học Công giáo Leuven ở Bỉ, thường xuyên tiếp xúc với những trẻ em bị rối loạn miễn dịch. Khi đại dịch ập đến, cô đã chuẩn bị kế hoạch để bảo vệ chúng. Meyts nói: “Những bệnh nhân mà tôi lo lắng nhất thực sự là những người có khiếm khuyết về miễn dịch bẩm sinh”.

Linh cảm của cô cho đến nay đã được chứng minh. Những trẻ bị rối loạn ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch thích ứng của chúng - chẳng hạn như những trẻ không sản xuất kháng thể hoặc gặp lỗi khi sản xuất tế bào B và tế bào T - không gặp phải vấn đề gì khi bị nhiễm SARS-CoV-2. “Không hẳn là hệ thống miễn dịch thích ứng đang giúp cơ thể đánh bại loại virus này”, cô nói. Bằng chứng thực tế, trong số những trẻ bị bệnh nặng, có những đứa trẻ bị thiếu hụt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh.

Một nghiên cứu ở người trưởng thành cũng cho thấy một số ít người bị COVID-19 nghiêm trọng có đột biến làm gián đoạn hoạt động của interferon loại 1 -  đóng một vai trò trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với virus. Các phân tích riêng biệt cho thấy cứ mười người bị COVID-19 đe dọa đến tính mạng thì có một người tạo ra kháng thể ngăn chặn hoạt động của các interferon này, và tỷ lệ lưu hành của các kháng thể này tăng theo tuổi ở những người trước đây chưa bị nhiễm coronavirus.
Tuy nhiên, phản ứng của miễn dịch bẩm sinh hoạt động quá mức cũng có thể gây bất lợi. Ví dụ, những người mắc hội chứng Down có nhiều nguy cơ bị COVID-19 nghiêm trọng mà Meyts nói có thể là do nhiễm sắc thể phụ của họ có chứa một số gene liên quan đến phản ứng với interferon loại 1. 

Ký ức tồi tệ

Các nhà nghiên cứu cho biết khả năng miễn dịch bẩm sinh hầu như không phải là toàn bộ câu chuyện, đặc biệt là khi chúng ta đã biết được nó kết nối như thế nào với miễn dịch thích ứng.

Một số nhà nghiên cứu đề xuất, việc tiếp xúc với các coronavirus khác trong nhiều năm khiến hệ thống miễn dịch của người trưởng thành cũng phản ứng theo cách tương tự khi đối mặt với SARS-CoV-2, dẫn đến phản ứng kém hiệu quả hơn. Khái niệm này được gọi là lỗi kháng nguyên gốc. Ngược lại, trẻ em có thể tạo ra một (cách) phản ứng mới, tinh chỉnh hơn đối với một loại virus hoàn toàn mới này. 

Amy Chung, nhà miễn dịch học tại Viện Nhiễm trùng và Miễn dịch Peter Doherty ở Melbourne, Úc, đã quan sát một số bằng chứng về vấn đề này trong một nghiên cứu mở rộng về kháng thể trong máu của vài trăm trẻ em và người lớn, bao gồm 50 người bị nhiễm SARS-CoV-2. Cô và các đồng nghiệp phát hiện ra, người lớn có nhiều kháng thể phản ứng chéo hơn, nhắm vào các phần của SARS-CoV-2 tương tự như các phần của coronavirus khác, trong khi trẻ em có xu hướng tạo ra nhiều loại kháng thể chống lại tất cả các phần của virus.

Các nhà nghiên cứu cũng đang xem xét các yếu tố khác được cho là già đi theo tuổi tác, chẳng hạn như khả năng kiểm soát viêm và chữa lành các mô bị tổn thương. Vera Ignjatovic, một nhà sinh hóa nghiên cứu huyết học nhi khoa tại MCRI, cho biết trẻ em ít bị hình thành cục máu đông hơn và điều này có thể cung cấp một số biện pháp bảo vệ.

Tất nhiên, không phải tất cả trẻ em bị nhiễm đều không có triệu chứng hoặc nhẹ. Một số trong đó có các tình trạng tiềm ẩn như bệnh tim mãn tính, ung thư, hay bị viêm phổi nghiêm trọng. Các ước tính cũng rất khác nhau về sự phổ biến của “triệu chứng COVID kéo dài”. Trong đó, các triệu chứng này tồn tại trong nhiều tháng hoặc hơn. Thông tin từ một bản thảo gần đây cho thấy ba tháng sau khi chẩn đoán, có đến 14% số người trẻ xét nghiệm dương tính với COVID-19 có nhiều triệu chứng. Và một nhóm nhỏ trẻ em khỏe mạnh - khoảng ba trong số 10.000 người bị nhiễm bệnh dưới 21 tuổi - gặp phải tình trạng được gọi là hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C). Nhìn chung, trẻ em phản ứng tốt với tình trạng nhiễm trùng ban đầu, nhưng khoảng một tháng sau đó nhập viện với một loạt các triệu chứng từ suy tim đến đau bụng và viêm kết mạc, với tổn thương tối thiểu ở phổi. 

Michael Levin, bác sĩ nhi khoa và bệnh truyền nhiễm tại Đại học Hoàng gia London, cho rằng hội chứng này có thể là kết quả của phản ứng kháng thể hoặc tế bào T quá mức đối với bệnh nhiễm trùng. Bất chấp hàng trăm bài báo về chủ đề này, “chính xác điều gì khiến trẻ em bị MIS-C khác biệt với các em còn lại vẫn hoàn toàn chưa được biết đến”, Levin nói.

Khi đại dịch bùng phát, các nhà nghiên cứu lo lắng về việc virus có thể phát triển theo những cách cản trở một số phản ứng bảo vệ của miễn dịch bẩm sinh ở trẻ em. Một số nhà nghiên cứu đã phát hiện ra biến thể Alpha, vốn thống trị ở một số nơi trên thế giới trong một thời gian, đã không ngừng tạo ra các thủ thuật giúp nó ngăn phản ứng miễn dịch bẩm sinh của cơ thể. Và có thể Delta cũng làm như vậy. Hiện tại, số trẻ em nhập viện đang gia tăng ở các vùng có Delta lưu hành. Đây dường như là kết quả của khả năng lây nhiễm mạnh hơn ở mọi lứa tuổi, cùng với thực tế là nhiều người lớn đã được tiêm chủng hoặc đã bị nhiễm SARS-CoV-2. Nhưng để đi đến kết luận chính xác thì các nhà nghiên cứu vẫn đang theo dõi cẩn thận.

“Hầu hết tất cả các loại virus đều phát triển các cách để trốn tránh hệ thống miễn dịch bẩm sinh, và COVID-19 cũng không nằm ngoài quy luật đó. Ngay bây giờ, những đứa trẻ vẫn đang chiến thắng với khả năng miễn dịch bẩm sinh của chúng. Nhưng điều này sẽ tồn tại trong bao lâu nữa? Chúng tôi đều không biết", Herold nói.□

Hạ Nhiên dịch 
Nature 597 , 166-168 (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02423-8