Vận chuyển thuốc chống ung thư trong “lồng” phân tử và “mở khóa” bằng ánh sáng

Nguồn: Imperial College London

Rất nhiều loại thuốc, bao gồm các liệu pháp chống ung thư, có thể bị tan ra trong cơ thể con người. Điều này làm giảm hiệu quả của chúng và có thể khiến bệnh nhân phải uống nhiều liều hơn cần thiết, qua đó có thể là nguyên nhân gây ra những hiệu ứng phụ khi phá hủy các mô lành.

Các nhà nghiên cứu do đó tìm kiếm các cách để khiến thuốc trúng đích hơn, khi đó chúng chỉ hoạt động khi đến đúng điểm cần đến trong cơ thể như nơi có một khối u tồn tại.

Hiện tại, các nhà nghiên cứu Khoa Hóa học tại Imperial College London đã tạo ra một dạng mới của “lồng” bởi một phân tử với các đặc tính chống ung thư. Sự giải phóng phân tử này từ cái lồng đó có thể thực hiện được bằng những tác nhân kích thích từ bên ngoài, ví dụ như ánh sáng. Nghiên cứu này được xuất bản trên Angewandte Chemie.

Nghiên cứu sinh Timothy Kench nói: “Chúng tôi thực sự phấn khích trước lối tiếp cận này. Bằng việc vận điều chỉnh hoạt động sinh học của các phân tử nhỏ, chúng tôi có thể thiết kế những liệu pháp được cải thiện hoặc nghiên cứu những quá trình diễn ra trong tế bào cụ thể”.

Bẫy các phân tử thuốc

Các lồng mới hoạt động bằng việc “bẫy” các phân tử thuốc bên trong một chất mang không độc có thể vận chuyển thuốc đến địa điểm cần thiết trước khi nó được giải phóng. Cái lồng này bao gồm các nhóm phân tử lớn và cuộn quanh thuốc, ngăn hoạt động sinh học của nó cho đến khi nó được tách ra bằng một vật kích hoạt.

Để tạo ra cái lồng, nhóm nghiên cứu sử dụng một dạng phân tử riêng biệt là một rotaxane. Các  rotaxane có một vòng phân tử bị kẹt lại trong một thành phần hình quả tạ, gọi là trục, để chặn các nhóm tại mỗi điểm nút và ngăn cái vòng tròn này khỏi bị trượt ra. Cái vòng này đóng vai trò như một cái khiên phân tử, chặn cái trục và ngăn nó khỏi tương tác với những phân tử khác.

Các nhà nghiên cứu thiết kế một rotaxane với một cái trục bao gồm một phân tử có hoạt tính sinh học thông thường có thể tiêu diệt các tế bào ung thư bằng việc tương tác với các DNA của chúng. Dù cái vòng tròn hiện diện thì phân tử hoạt tính sinh học đó không thể liên kết với DNA, mất đi độc tính của nó.

Tuy nhiên, khi phơi lộ trước ánh sáng hoặc một enzyme cụ thể, một điểm nút của trục bị phá vỡ, giải phóng chiếc vòng và cho phép phân tử có đặc tính sinh học cần thiết gắn với DNA trong các tế bào ung thư.

Tia sáng giải phóng phân tử hoạt động (xanh lam) từ lồng phân tử, cho phép nó liên kết với tế bào ung thư (xám). Nguồn: Imperial College London

Hướng đích ung thư

Việc phân tử hoạt hóa hợp nhất với rotaxane đặc biệt tốt trong tương tác ới một dạng cấu trúc DNA cụ thể gọi là G-quadruplex (G4). Tùy thuộc vào các vai trò sinh học mà các cấu trúc DNA đóng vai trò trong các tế bào, chúng đã được đề xuất làm các đích thuốc tiềm năng chống ung thư, qua đó trao cho các nhà nghiên cứu hi vọng là các hợp chất có thể tương tác với các G4 có thể hữu dụng trong tương lai như những dạng thuốc chống ung thư mới.

Đầu tiên các nhà nghiên cứu kiểm tra các chất mang thuốc rotaxane mới của mình bằng việc sử dụng các chuỗi DNA chiết xuất từ các tế bào và thấy nó không tương tác với bất kỳ thành phần nào. Do đó họ xác nhận là vòng rotaxane đã được ngăn với hợp chất hoạt tính sinh học.

Tiếp theo, họ kiểm tra rotaxane trong các tế bào ung thư, đầu tiên là chứng tỏ rotaxane đó được kết hơp với thành phần có hoạt tính sinh học không độc với các tế bào trong những điều kiện bình thường. Khi phơi lộ trước ánh sáng, gần như toàn bộ các tế bào ung thư bị tiêu diệt trong vòng một vài giờ, qua đó chứng tỏ là thành phần có hoạt tính sinh học đó có thể được giải phóng trong khicác tế bào ung thư được hướng đích đó trong một cách có kiểm soát.

Việc dò theo rotaxane trong các tế bào ung thư bằng kính hiển vi đồng tiêu cho thấy trước khi chiếu ánh sáng, nó vẫn còn nằm ở các phần bên ngoài của tế bào, vốn không chứa DNA. Sau khi ánh sáng chiếu vào tế bào, việc giải phóng các phân tử có hoạt tính sinh học chuyển đến nhân tế bào, nơi lưu giữ chủ yếu DNA trong tế bào. Các thực nghiệm đề xuất là chính sự liên kết kích hoạt với DNA đó là nguyên nhân khiến tế bào ung thư bị tiêu diệt.

Giáo sư Ramon Vilar nói: “Việc có thể phân phối thuốc vào đúng nơi và đúng thời điểm là một thách thức lớn đối với ngành hóa dược. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có thể đạt được điều này bằng việc khóa các phân tử có hoạt tính sinh học trong những rotaxanes”.

Thanh Phương tổng hợp

Nguồn: https://phys.org/news/2021-04-cancer-drugs-molecular-cages.html